FRAGILE X SYNDROME

FRAGILE X

A.    Definisi

Sindroma Fragile X (Sindroma Martin-Bell, Fragile X Syndrome) adalah suatu kelainan genetik pada kromosom X yang menyebabkan terjadinya gangguan intelektual dan perilaku. Sindroma fragile X paling sering terdiagnosa sebagai penyebab gangguan intelektual sedang yang diturunkan. Kelainan ini lebih sering mengenai anak laki-laki. Sindroma fragile X merupakan penyebab nomor 2 tersering gangguan intelektual pada anak laki-laki (setelah sindroma Down). Namun, tidak seperti sindroma fragile X, sindroma Down biasanya tidak diturunkan.

B.     Epidemiologi

Sindroma  Fragile  X  adalah  penyebab utama  kelainan  retardasi  mental  dan penyebab kedua setelah  sindroma  Down, dari semua kasus retardasi mental pada laki-laki, dengan prevalensi kurang lebih 1: 4000 dan   1  : 6000     pada       kaum     perempuan. Sumber  lain  menyebutkan  prevalensinya adalah  1  :  2000  (kurang  lebih  4-8%)  pada laki-laki  dengan  retardasi  mental. Di Indonesia,  prevalensi  sindroma  Fragile  X kurang  lebih  2%  dari  total  kasus  retardasi mental. Di Jawa Tengah,  lebih dari 50 kasus sudah diidentifikasi.

C.    Etiologi

Sindrom Fragile X terjadi karena adanya perluasan dari sebuah daerah triplet nukleotida berulang di gen Fragile X mental retardation 1 (FMR 1) yang ditemukan pada kromosom X sehingga menimbulkan bagian yang rapuh.  Daerah Triplet nukleotida yang berulang pada FMR1 terdiri dari sitosin-guanin-guanin (CGG)  yang sekuensnya berulang lagi dan lagi. Dalam bentuk umumnya gen FMR1 mengandung 5 sampai 50 pengulangan basa-basa CGG, namun dalam Fragile X syndrome pengulangan ini dapat terjadi hingga ratusan bahkan ribuan kali (ebehart & Warren,1996) Sehingga poroduct FMR1 yaitu Fragile X Mental Retardation protein (FMRP) tidak diproduksi, protein ini berlimpah pada neuron hippocampus dan otak besar pada orang-orang normal (orang-orang yang tidak mengalami kelainan). Bukti terbaru menyebutkan kemungkinan gen ini memainkan peranan yang penting dalam regulasi sintesis protein dalam respon aktivitas sinaptik (Feng,et all 1997). FMRP kemungkinan memiliki fungsi yang berbeda pada bagian lain dari perkembangan otak (C. Feinstein, 1997)

Kategori Pengulangan CGG pada gen FMR1 adalah:

1. Normal

5-45 CGG yang berulang

2. Intermediate atau grey zone

§  45 – 54 CGG yang berulang, sering ditemukan (1 dari 50)

§  Tidak memiliki resiko untuk memiliki anak dengan fragile x syndrome, namun pada generasi generasi dibawahnya akan memungkinkan terjadinya premutasi.

1. Premutasi

·         55-200 CGG yang berulang

·         Pria Dengan Premutasi

Kebanyakan laki-laki dengan premutasi tidak terpengaruh oleh sindrom fragile X. Namun, ada laporan langka laki-laki dengan premutations yang memiliki manifestasi ringan, termasuk karakteristik fisik, kognitif, dan perilaku.

 Fragile X syndrome-terkait tremor / ataksia (FXTAS), kondisi neurologis baru ini diidentifikasi, mempengaruhi laki-laki di atas usia 50 yang membawa premutation. FXTAS adalah gangguan neurodegenerative progresif yang ditandai dengan tremor intensi, ataksia serebelar, Parkinsonisme, dan neuropati perifer. Studi Otak MRI dari individu yang terkena ditandai dengan hyperintensities dari peduncles cerebellar tengah (Hagerman et al., 2001).

·         Wanita Dengan Premutations

Wanita dengan premutations biasanya tidak terpengaruh secara intelektual dan fisik. Wanita dengan premutations mungkin memiliki peningkatan insiden depresi, kecemasan sosial, dan rasa malu(Franke et al.,1998; Johnston et al., 2001). Lebih umum, perempuan dengan premutations berada pada peningkatan risiko untuk menderita disfungsi ovarium serta menopause dini, disertai dengan penurunan kepadatan tulang .

2. Mutasi penuh

·         Lebih dari 200 CGG yang berulang

·         1 dari 4000 individu yang menderita

·         Pria dengan mutasi penuh

Pria dengan mutasi penuh mungkin menunjukkan karakteristik wajah yang khas termasuk besar dan / atau menonjol telinga, wajah panjang, dahi menonjol, prognatisme mandibula, strabismus, palatum melengkung tinggi dengan sumbing langit-langit sesekali, dan macrocephaly. Karakteristik wajah sering berkembang dari waktu ke waktu, terutama dahi menonjol dan dagu. Abnormalitiesconsist Genital dari macroorchism (testis lebih dari 25 ml size) pada laki-laki pascapubertas. Fenotip kognitif ditandai dengan fitur spektrum termasuk keterlambatan perkembangan pada anak, retardasi mental dari yang ringan sampai yang berat, level IQ, dan ketidakmampuan belajar.

·         Wanita  dengan mutasi penuh

Secara umum, wanita dengan mutasi penuh memiliki fitur lebih ringan dibandingkan laki-laki dengan mutasi penuh tetapi mereka juga menunjukkan kisaran yang sama, perilaku, wajah. Lebih dari 50% dari wanita dengan mutasi penuh memiliki beberapa karakteristik  ciri-ciri fisik yang terkait dengan sindrom fragile X. Gangguan intelektual lebih ringan pada wanita dibandingkan pada laki-laki yang terkena. Fungsi kognitif dapat berkisar dari kecerdasan normal untuk gangguan belajar,dan keterbelakangan mental. Studi menunjukkan bahwa sekitar 53-71% dari wanita dengan mutasi penuh memiliki IQ di kisaran batas atau retardasi mental. Perempuan dengan mutasi penuh yang memiliki IQ yang normal mungkin memiliki kesulitan belajar atau masalah emosional termasuk kecemasan sosial, sifat bisu selektif, rasa malu, kontak mata yang buruk, hiperaktif, dan perilakuimpulsif.

D.    Tanda dan Gejala

Individu dengan sindrom fragile X dapat memperlihatkan keterbelakangan mental yang sedang hingga parah. Cacat intelektual dan emosional dengan rentang dari permasalahan dalam pembelajaran hingga keterbelakangan mental, dan ketidakstabilan keadaan jiwa hingga autism    ( Wareen, et al,. 2008)

Gejala klinik yang khas pada penderita sindrom fragile-X selain retardasi mental adalah :

·         Muka sempit dan panjang

·         Telinga besar

·         Dagu dan dahi menonjol

·         Testis besar pada remaja dan dewasa

·         Langit-langit mulut tinggi

·         Bagian kaki rata

·         Kekuatan kurang

·         Mata bersilang

·         Kecenderungan untuk terkenanya infeksi telinga

·         Tulang sendi terlalu lentur,terlebih tangan dan pergelangan tangan

Kebiasaan :

·         Perkembangan yang cenderung lambat

·         Ketidakmampuan dalam belajar dan  kepandaiian

·         Kurang perhatian dan hiperaktif

·         Tangan mengepak-ngepak seperti burung

·         Kontak mata yang buruk

·         Pemalu, dan gelisah

·         Keterlambatan dalam berbicara

·         Berbicara cepat dan berulang-ulang

·         Sulit dalam hal peralihan

·         Sensitive terhadap suara, sentuhan, keramaian,

Gejala yang dapat muncul di kemudian hari adalah adanya menopause dini dan invertilitas pada wanita yang masih dalam usia produktif, wanita ini adalah wanita carrier pembawa gen fragile X.Sedangkan Gejala lain yang dapat muncul pada laki-laki dan perempuan adalah adanya tremor atau sindrom ataxia di usia yang lebih dari 50 tahun.

E. Pemeriksaan Umum

a. Berat badan

Berat badan diukur dengan cara subyek penelitian berdiri tegak diatas timbangan pegas, skala timbangan awal diangka nol, dicatat angka yang didapat setelah probandus berdiri. Satuan kilogram. Tinggi badan diukur dengan cara subyek berdiri tegak diatas stadiometer, kepala tegak tidak mengadah, meteran ditahan di jempol kaki subyek ditarik ke atas       sampai menempel puncak kepala, angka yang terbaca dicatat. Satuan : cm.

b.Kepala – Wajah

Lingkar Kepala

Meteran dilingkarkan mulai dari hlabela melewati atas telinga kanan menuju oksiput telinga kiri sampai kembali ke glabela, posisi subyek duduk dengan kepala tegak.

c. Lebar Telinga

Penggaris diletakkan 0,5 cm dibawah telinga (kanan dan kiri) dengan skala nol di sebelah medial, dengan garis imajiner tegak lurus terhadap penggaris diukur jarak tragus sampai tepi luar helik, hasil diambil rata - rata pengukuran telinga (kanan dan kiri).

d.Panjang Telinga

Diukur jarak dari garis imajiner terluar helik sampai garis imajiner terbawah dari daun telinga (kanan dan kiri) dengan hasil diambil rata – rata pengukuran kanan dan kiri.

e. Jarak Mata Luar (OCD) / Dalam (ICD), Jarak Pupil (IPD)

    

Subyek dengan kepala tegak diminta menatap pemeriksa (difiksir) kemudian diukur jarak dari sudut mata dalam kanan dan kiri (ICD), jakar ke dua pupil (IPD) serta jarak terluar bola mata kanan dan kiri (OCD)

f.      Panjang Tangan

            Diukur jarak antara garis fleksor pergelangan tangan sampai dengan garis fleksor jari tengah, dengan psisis tangan netral dan jemari ekstensi penuh.

g.     Lebar Tangan

            Diukur dari pinggir palmar antara medial jempol dan telunjuk sampai pinggir palmar dibawah kelingking, posisi jemari ekstensi.

h. Panjang Kaki

            Diukur dari ujung tumit sampai dengan ujung jempol, subyek dalam keadaan berdiri tegak.

i. Lebar Kaki

            Diukur dari medial sendi metatarsofalangeal pertama sampai lateral sendi metatarsofalangeal ke 5, dengan posisi subyek duduk santai, diukur bagian plantar pedis.

j.       Volume Testis

            Diukur pada testis menggunakan Orchidometer Prader yang merupakan standar internasional dengan cara membandingkan besar testis (kanan atau kiri) dengan alat tersebut, dengan posisi subyek berdiri tegak. Bila testis kanan tidak sama besar dengan testis kiri, maka diukur keduanya, nilai akhir adalah nilai rata – rata pengukuran.

k.     Panjang Penis

            Diukur dari dasar ramus pubis sampai pucuk glan penis yang diregang pemeriksa, bagi yang tidak disunat, pemeriksa meraba glan penis dengan palpasi atau kulit kulup di tarik halus sampai tampak glan penis, dengan posisi subyek senyaman mungkin, tidak ereksi.

E.     Penurunannya

Jika di dalam keluarga ada riwayat sindroma fragile X, maka dianjurkan melakukan konsultasi genetic untuk mengetahui resiko terjadinya sindroma yang sama pada keturunannya.Sindroma Fragile X diwariskan secara X-linked namun tidak dapat digolongkan sebagai dominan atau resesif. Dalam kaitan konsultasi genetik, dikatehui bahwa pola pewarisan sindroma Fragile X adalah unik, yaitu :

a.       Sindroma Fragile X diwariskan X-linked namun tidak dapat di golongkan sebagai dominan atau resesif, karena wanita karier dapat menderita maupun tidak menderita dan dapat atau tanpa menunjukkan kelainan kromosom.

b.       Hanya kurang dari 30% wanita karier yang menderita Sindroma Fragile X , sedangkan pada laki-laki 100%. Namun pada laki-laki pembawa sifat , urang lebih 20% biasanya tidak menunjukkan gejala, yang disebut dengan NTM ( Normal Transmitting Males) .

c.        Ibu dari penderita Sindroma Fragile-X laki-laki adalah wanita karier

d.       Rasio segregasi atau proposi anaknya menderita dari wanita pembawa sifat adalah 0,4 bukan 0,5

Pada Sindrome Fragile X juga di kenal paradoks Sherman, yakni berupa : resiko terjadinya retardasi mental tergantung posisi pada gambaran pedigree. Laki-laki akan menderita kelainan lebih berat, sedangkan pada wanita gejala yang muncul adalah ringan ( yang disebabkan oleh inaktivasi kromosom X dan mosaisim). Pada kasus nonpenetran , Normal Transmitting Male memiliki anak perempuan normal, tetapi gejala ringan memiliki anak laki-laki yang terkena Sindroma ini adalah 50%’ sedangkan perempuan karier normal berpeluang kurang dari 50% memiliki anak laki-laki yang menderita Sindroma Fragile X.

F.     Diagnosa

 Pemeriksaan yang dapat dilakukan adalah pemeriksaan post natal dengan menggunakan pemeriksaan DNA, biasanya dilakukan pada anak-anak yang sudah memasuki usia sekolah dan juga pada anak-anak penderita autism.

1.       Pemeriksaan fisik

Keabnormalitas penderita dapat dijumpai pada tinggi badan, berat badan dan lingkar kepala (OFC). Pada wajah dan telinga, dijumpai wajah panjang, telinga menonjol atau membersar, dan sebagaianya. Untuk mengetahui apakah seorang anak menderita fragil X sindrom dapat dilihat dari tanda-tanda fisik yang terjadi pada si penderita.Tingkat reterdasi mental pada sindrom fragil X disini dapat diukur dengan menggunakan metoda Weschler yang merupakan standar international untuk mengukur IQ.

2.         Analisis kromosom

Kelainan kromosom X pada sindrom ini merupakan kelainan struktural. Deteksi adanya kerapuhan kromosom X dapat dilakukan dengan media rendah folat atau penggunaan inhibitor folat pada kultur sel.  Analisis kromosom dengan teknik fragile site kurang dianjurkan untuk diagnosis sindroma fragile X , karena sesitifitasnya rendah jika dibandingkan dengan analisis DNA. Teknik analisis kromosom hanya untuk skreening, tapi analisis kromosom tetap direkomendasika untuk dilakukan jika analisis molekuler sulit diperoleh.

3.       Analisis molekuler

Diagnosis molekuler pada sindrom ini dilakukan dengan menggunakan 2 metoda:

a.       Polimerase Chain Reaction (PCR)

PCR dapat mendeteksi mutasi fraglie X secara cepat dan cukup sensitif oada individu normal dan premutasi.

b.      Southern Blot

Metoda ini untuk mendeteksi sindrom fragil X menggunakan probe StB12.3 yang memakai 2 enzim retriksi.

1.      Enzim EcoRI, akan memotong untaian DNA dan menghasilkan band 5,2 kb.

2.      Enzim EagI, akan memotong DNA tanpa metilasi didaerah CpG dan mneghasilkan band 2,8 k.

Penderita sinrom fragile X umunya mempunyai band 5,9-9 kb. Keunggulan Southern blot dibandingkan dengan PCR adalah dapat mendeteksi individu dengan mutasi penuh dan status metilasi dari regio CpG. Kedua metoda ini dapat mendeeksi perpenjangan pengulang CGG yang terjadi pada sindrom fragil X.

G.    Penatalaksanaan

 Tidak ada obat untuk sindrom fragile X. Pengobatan medis dapat meliputi penggunaan agens serotonin seperti karbamazepin (Tegretol) atau flucksetin (Prozac) untuk mengontrol munculnya tingkah laku kekerasan dan penggunaan stimulan sistem saraf pusat (SSP) atau klonidin (Catapres) untuk memperbaiki rentang perhatian atau menurunkan hiperaktivitas. Penggunaan asam folat, yang memengaruhi metabolisme transmitter SSP adalah kontroversial.

Semua anak yang terkena memerlukan terapi wicara dan bahasa dini, terapi okupasi, dan bantuan pendidikan khusus. Tanpa intervensi yang tepat, dapat terjadi penurunan IQ secara progresif. Jika di dalam keluarga ada riwayat sindroma X yang rapuh, dianjurkan untuk menjalani konsultasi genetik untuk mengetahui resiko terjadinya sindroma yang sama pada keturunannya. 

Karena kerusakan kognitif adalh temuan yang jelas pada tiap individu penderita sindrom fragile X, perawatan yang diberikan untuk keluarga ini sama dengan pada anak penderita RM (retardasi mental). Karena kelainan diturunkan, konseling genetik perlu untuk menginformasikan orang tua dan saudara kandung mengenai risiko transmisi. Selain itu, setiap pria atau wanita yang memiliki kerusakan mental yang tidak dapat dijelaskan atau tidak spesifik harus dirujuk utnuk pemeriksaan genetik, jika perlu konseling.

Daftar pustaka

Wong,Dona.L, dkk .2009. Buku ajar keperawatan pediatrik. Edisi 6. Volume 1. Jakarta :EGC

Robinson R. Tara, (2005). Genetics For Dumnies. Wiley Publishing. Inc. USA

Corwin J, elizabeth. 2009. Buku saku patofisiology, ed.3. jakarta : EGC    

Corwin, Elizabeth J. 2009. BUKU SAKU PATOFISIOLOGI EDISI 3. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC.

Setiowati Tetty, Furqonita Deswati Ty. 2007. Biologi interaktif. Jakarta : Azkapress.

Suryo.(2003). Genetika Manusia.Yogyakarta:Gadjah Mada University Press

Firth HV,Jane AH : Oxford desk reference clinical genetc, Oxford:Oxford University Press;2005

Fu YH, Kuhl DPA, Pizzuti A, Pieretti M,Sutcliffe JS. Variation of the CGG repeat at Fragile X site result in genetics instability: Resolution of the sherman paradox.